Felinní postinjekční sarkom: konec špatné terapie – jak se vyhnout omylům?

‍

Souhrn

Felinní postinjekční sarkom je nejzávažnějším nežádoucím účinkem vakcinace a injekční aplikace u koček. Jde o infiltrativní neoplazii s nižším metastatickým potenciálem a velmi častou lokální rekurencí. Patogeneze pravděpodobně souvisí s chronickým zánětem po injekční aplikaci cizorodého materiálu. Terapie je multimodální, nejúčinnější strategií je však prevence vzniku. I přes existenci guidelines pro prevenci a léčbu této neoplazie je jejich využití ve všeobecné praxi málo časté. Tento článek shrnuje faktory vzniku, možnosti efektivní terapie a prevence felinního postinjekčního sarkomu.

Summary: Feline injection-site sarcoma: the end of bad treatment – how to avoid mistakes?

Feline injection-site sarcoma is the most serious adverse effect of vaccination and injection application in cats. It is an infiltrative neoplasia with lower potential to metastasize and very frequent local recurrence. Pathogenesis most probably involves chronic inflammation after injection of foreign material. Treatment is multimodal, but the most effective approach is prevention. Even though guidelines for prevention and treatment of this neoplasia exists, their implementation to general practice is scarce. This article summarizes etiology, effective treatment modalities and prevention of feline injection-site sarcoma.

Úvod

Felinní postinjekční sarkom (feline injection-site sarcoma; FISS) je nejzávažnějším nežádoucím účinkem vakcinace koček.¹ Poprvé byl popsán v roce 1991 zejména v souvislosti s vakcinací proti vzteklině a virové kočičí leukemii (feline leukaemia virus; FeLV).² Později bylo zjištěno, že za vznikem FISS stojí abnormální reakce tkáně na chronický zánět. Vznik FISS tak může vyvolat jakákoliv podkožní nebo intramuskulární aplikace a FISS je nutné považovat za iatrogenně indukovanou neoplazii.³ FISS je chronické nádorové onemocnění s fází rychlého infiltrativního růstu, nižším metastatickým potenciálem a velmi častou lokální rekurencí.³ Terapie je multimodální zahrnující chirurgii, radioterapii, chemoterapii a imunoterapii.³ I když má tento multimodální přístup nejvyšší šanci na úspěch, k účinnému řešení často nevede, a FISS zůstává frustrující neoplazií pro veterinární lékaře i majitele. Nejúspěšnější strategií tak je schopnost vzniku FISS předcházet. I přes změny vakcín a vakcinačních protokolů se incidence FISS za posledních 20 let nezměnila a FISS stále tvoří 15 % kožních neoplazií koček.⁴

Epidemiologie a etiopatogeneze

Prvotní studie týkající se epidemiologie FISS pochází z devadesátých let 20. století. Věková distribuce FISS byla popsána jako bimodální s vrcholy mezi 6. a 7. a 10. a 11. rokem života.⁵ Tato studie dále prokázala silnou korelaci mezi vakcinací proti vzteklině a FeLV a vznikem FISS a zvyšující se riziko v případě multipních aplikací na stejné místo. Vznik FISS byl popsán i po aplikaci vakcíny proti kočičím herpesvirům, kalicivirům a parvovirům.⁶ Dále byl popsán i v souvislosti s injekční aplikací meloxikamu⁷ a depotních kortikoidů⁸, a aplikací mikročipu⁹ a portu pro subkutánní podání tekutin¹⁰. Vznik FISS byl zjištěn v dutině břišní v souvislosti s gossypibomem v místě zapomenuté chirurgické gázy.¹¹

‍

Obecně přijímanou hypotézou vzniku FISS je maligní transformace na podkladu chronického zánětu v místě injekční aplikace. Z tohoto důvodu jsou se vznikem FISS nejčastěji spojovány adjuvantní vakcíny, které působí intenzivnější lokální zánět.¹ Zbytky adjuvantních látek jsou často nacházeny při histopatologickém vyšetření FISS.¹² Z celkem 35 FISS v oblasti pánevní končetiny jich 25 vzniklo v souvislosti s adjuvantní vakcínou, 7 v souvislosti s modifikovanou živou vakcínou a pouze jeden v souvislosti s rekombinatní vakcínou. U dvou z těchto tumorů nebyla jednoznačná příčina zjištěna.⁸ Vzhledem k tomu, že ne u všech koček dojde ke vzniku FISS, je předpokládána genetická predispozice.¹

Údaje týkající se prevalence FISS se různí.³ Ve Spojených státech amerických činí prevalence FISS 0,63 případů na 10000 vakcinovaných koček.¹³ V novější studii provedené ve Velké Británii byl zjištěn 1 případ FISS na 5000 až 12500 vakcinací.¹⁴ Nízká prevalence FISS ve Velké Británii může souviset s tím, že se v této zemi nevakcinuje rutinně proti vzteklině.¹ V Polsku činí zjištěná prevalence FISS 16 případů na 10000 ošetřených koček.¹⁵ Doba latence mezi vakcinací a vznikem FISS se pohybuje od 3 měsíců do 3 až 10 let.¹⁶ Vzhledem k povinné vakcinaci koček proti vzteklině se na Slovensku dá očekávat vyšší incidence FISS.

‍

Histopatologicky jsou FISS klasifikovány jako mesenchymální neoplazie, nejčastěji fibrosarkomy.³ FISS se od ostatních fibrosarkomů liší některými histopatologickými nálezy, jako je například perivaskulární infiltrace lymfocyty a makrofágy na periferii tumoru a centrální oblastí nekrózy.¹⁷ FISS se chová biologicky agresivněji než sarkomy nesouvisející s injekční aplikací.¹⁸

Diagnóza

Diagnostický přístup začíná odběrem nacionále a anamnézy se zvláštním důrazem na injekční historii pacienta. FISS je obvykle rychle rostoucí masa vznikající v místech, která se běžně používají pro vakcinaci. Odběr vzorku tenkojehelnou aspirací a cytologické vyšetření je nespolehlivé a definitivní diagnóza je tak založena na biopsii a histopatologickém vyšetření.¹⁹ Z každého útvaru, který přetrvává déle než 3 měsíce od vakcinace, je větší než 2 cm nebo se v průběhu 1 měsíce od vakcinace zvětšuje, by proto měla být odebrána biopsie k histopatologickému vyšetření („pravidlo 3-2-1“).²⁰ Měla by být preferována incizní biopsie před tru-cut biopsií, protože FISS je obvykle heterogenní s oblastmi nekrózy, zánětu a granulační tkáně a histopatologické vyšetření malého vzorku tkáně tak může vést k chybné diagnóze.³ Z důvodu rizika rozsevu by bioptický trakt měl být součástí plánovaného chirurgického pole a neměl by zasahovat skrz tumor do zdravé tkáně. Chirurgická rána by měla být ze stejného důvodu uzavřena čistými chirurgickými nástroji.¹⁹

‍

Po histopatologické diagnóze FISS by měl následovat staging zahrnující hematologické a biochemické vyšetření krve, testování na přítomnost kočičích infekcí (FeLV, virus kočičí imunodeficience), urinalýzu a rentgenologické vyšetření dutiny hrudní. Pro plánování chirurgického zákroku je nutná pokročilá zobrazovací diagnostika formou výpočetní tomografie (computed tomography; CT).³ U FISS je totiž popsána tvorba satelitních metastáz, jejichž lokalizace není předvídatelná a během zákroku nemůže být vizualizována.²¹ Anatomické rozměry FISS určené pomocí CT jsou při srovnání s klinickým měřením až dvojnásobné.²² V případě, že je k plánování chirurgického zákroku použito klinické měření, musí být chirurgické okraje širší než je doporučováno (doporučená šíře chirurgických okrajů je uvedena níže). Přidanou hodnotou vyšetření pomocí CT je zhodnocení přítomnosti distantních, zejména plicních, metastáz.²³ U psů činí detekční limit v případě CT vyšetření 1 mm a v případě rentgenologického vyšetření 7 až 9 mm²⁴, díky preferenčnímu využívání rentgenologického vyšetření tak můžou být metastázy v případě FISS poddiagnostikovány.

Terapie

Terapeutický protokol pro FISS nebyl dosud standardizován.³ Obecným doporučením je u malých tumorů provedení široké chirurgické excize po předchozí incizní biopsii s nebo bez adjuvantní radioterapie, jejíž použití závisí na výsledku histopatologie. U velkých tumorů je nutná kombinace široké chirurgické excize a radioterapie s nebo bez adjuvantní chemoterapie.¹⁹ Prognostickými faktory, které určují adjuvantní terapii, je lokalizace FISS, úplnost chirurgické excize, počet chirurgických zásahů, zkušenost chirurga, grade tumoru a vznik distantních metastáz.¹⁹

‍

Současná terapie je stále založena na široké chirurgické excizi, v některých případech je nutná radikální chirurgie zahrnující amputaci trnových výběžků obratlů, parciální nebo totální skapulektomii, resekci žeber nebo amputaci končetiny.³ Současným doporučením je anatomická resekce FISS s laterálními chirurgickými okraji 5 cm zdravé tkáně a na hloubku dvou nepostižených svalových vrstev.²⁵ Původně doporučované užší laterální okraje a odstranění na hloubku jedné fascie vedly k období bez přítomnosti onemocnění (disease-free interval; DFI) celkem 10 měsíců.²⁶ DFI může být výrazně delší, pokud je první kompletní chirurgická excize provedena referenčním/specializovaným onkologickým chirurgem.²⁷ I v případě kompletní chirurgické excize s čistými chirurgickými okraji dochází k rekurenci až ve 42 % případů.²⁸

‍

Neoadjuvantní nebo adjuvantní radioterapie významně snižuje riziko rekurence a prodlužuje dobu remise.¹ Kombinace široké chirurgické excize a radioterapie vedla k DFI 398 – 810 dní, celkové době přežití 520 – 1290 dní, lokální rekurenci 41 až 45 % a míře metastáz 12 – 21 %.³

‍

DFI může být dále prodlouženo adjuvantní chemoterapií (chemoterapií následující po chirurgickém zákroku určenou k terapii mikroskopického onemocnění) doxorubicinem.²⁹ Jasný přínos chemoterapie však nebyl u FISS dosud prokázán.²⁸ Nižší chemosenzitivita FISS může souviset s vysokou mírou poškození DNA v těchto tumorech a následnou zvýšenou regulací reparačních mechanismů DNA.³⁰ V recentní studii hodnotící kombinaci neoadjuvantní (chemoterapie podaná před chirurgickým zákrokem určená ke zmenšení makroskopického tumoru) a adjuvantní chemoterapie epirubicinem a anatomické resekce FISS byla zjištěna průměrná doba přežití 2014 dní od zahájení terapie. Celkem 81 % pacientů žilo déle než 2 roky od provedení chirurgie a tyto výsledky jsou tak nejlepší ze všech dosud publikovaných studií.³¹

‍

Použití doxorubicinu a cyklofosfamidu jako paliativní terapie u pacientů s makroskopickým FISS vedlo k odpovědi u 50 % pacientů s mediánem doby do progrese onemocnění 125 dní.³² Lepší odpověď než se samotnou chemoterapií byla u chirurgicky neresekovatelných FISS zjištěna u kombinace doxorubicinu a každodenní paliativní radioterapie (5 až 7 dávek).³³

‍

In vitro byla prokázána schopnost inhibitoru tyrozinkináz masitinibu (Masivet, AB Science S.A.) inhibitovat růst primárních i metastatických buněk FISS.³⁴ U pacienta s FISS¹⁹ bylo podáním masitinibu dosaženo kompletní klinické odpovědi, 7 měsíců od vysazení masitinibu došlo k rekurenci.³⁵ Použití inhibitoru tyrozinkináz toceranibu (Palladia, Zoetis Belgium SA) však nevedlo u koček s neresekovatelnými FISS ke klinické odpovědi.³⁶

‍

Neoadjuvantní a adjuvantní podání rekombinantního kočičího interferonu omega bylo bezpečné a pacienty bylo dobře tolerováno.³⁷ Podání rekombinantního canarypox viru exprimujícího kočičí interleukin 2 subkutánně v oblasti tumoru vedlo u koček s FISS ke statisticky významně nižšímu riziku relapsu jeden i dva roky od diagnózy. Doba bez progrese onemocnění byla prodloužena ze 287 dní na více než 730 dní. Podání tohoto přípravku bylo kombinováno s chirurgickou excizí a brachyterapií.³⁸ V případě brachyterapie je zdroj záření umístěn přímo do nádorové tkáně, čímž je minimalizováno působení na okolní zdravou tkáň.³⁹

Prevence

Preventivní opatření se týkají zejména vakcinační strategie. Obecnými doporučeními je zejména provádět injekční aplikace na místa, kde v případě vzniku FISS bude možná kompletní chirurgická excize v rámci jednoho zákroku, vyhnout se injekční aplikaci dráždivých látek a nevakcinovat nadbytečně. Dále je doporučeno střídat místa injekční aplikace a upozornit majitele na riziko FISS tak, aby byla případná neoplazie dříve zjištěna. Doporučením Světové asociace veterinárních lékařů malých zvířat (World Small Animal Veterinary Association; WSAVA) je vyhnout se jakýmkoliv injekčním aplikacím v oblasti mezi lopatky. Tato organizace dále doporučuje podávat vakcíny proti kaliciviróze, herpesviróze a panleukopenii koček ve tříletých intervalech. Vakcinace proti FeLV by měla být prováděna pouze u koček s rizikem nákazy a to v jednoročních intervalech.¹⁹ U striktně indoor koček není vakcinace proti vzteklině a FeLV doporučena.¹ Tříleté vakcinační intervaly mohou být dále prodlouženy stanovením protilátek, kočky s dostatečnou hodnotou protilátek by neměly být vakcinovány.¹ Již v roce 1999 bylo prokázáno, že imunita proti kočičímu kaliciviru, herpesviru a parvoviru trvala 7,5 let od poslední vakcinace.⁴⁰ V novější studii bylo prokázáno, že dostatečné titry protilátek proti výše uvedeným třem virům přetrvávaly 4 roky a déle od poslední vakcinace.⁴¹

‍

Americká asociace veterinárních lékařů koček (American Association of Feline Practioners; AAFP) doporučuje vakcinovat proti herpesviróze, kaliciviróze a panleukopenii koček distálně od pravého lokte, proti vzteklině distálně od pravého kolene a proti FeLV distálně od levého kolene.⁴² Vakcinací distálně od lokte a kolene je možné v případě vzniku FISS dosáhnout kontroly onemocnění amputací končetiny.¹ V dotazníkové studii provedené ve Velké Británii by však amputaci hrudní končetiny odmítlo 20 % majitelů a amputaci pánevní končetiny a ocasu 15 % majitelů. Pro některé majitele tak toto vakcinační doporučení nemusí být zcela vhodné.⁴³ Nověji je doporučována vakcinace v oblasti ocasu. Vakcinace v této oblasti je kočkami dobře snášena a vede k sérologické odpovědi srovnatelné s vakcinací distálně v oblasti končetin.⁴⁴ Doporučením WSAVA je vakcinovat laterálně nad dutinu břišní, ze zkušenosti autorů však tyto tumory zasahují intramuskulárně a jejich lokální kontrola je problematičtější než v případě interskapulárních FISS. Nezávisle na místě aplikace je nutné toto místo zaznamenat do lékařské dokumentace.¹

‍

Intramuskulární aplikace by měly být zcela eliminovány, protože intramuskulární tumory vznikají stejně často jako podkožní tumory a jejich včasná detekce je složitější.¹ Preferovanou aplikační cestou u koček je perorální a intravenózní podání.¹ V případě podkožní aplikace by aplikovaná látka měla být temperována na pokojovou teplotu. Velikost jehly ani rychlost aplikace naopak při vzniku FISS nehraje roli.⁴⁵

Závěry

Felinní postinjekční sarkom je neoplazie koček související s injekční aplikací, zejména vakcinací. V tuto chvíli neexistuje zlatý standard léčby, léčba by však měla být založena na agresivní a dobře plánované první chirurgii provedené zkušeným onkologickým chirurgem doplněné vhodnou neoadjuvantní a/nebo adjuvantní léčbou, zejména pak radioterapií, imunoterapií a chemoterapií. Nejúčinnější strategií je prevence spočívající zejména v zamezení nadbytečné vakcinaci a injekční aplikaci na místa, která v případě vzniku postinjekčního sarkomu umožňují radikální chirurgickou excizi (distální části končetin a ocas). Pokud je to možné, měla by být preferována perorální a intravenózní aplikace léčiv. Vakcinaci je vhodné omezit prodloužením aplikačních intervalů a racionálně selektivní vakcinací proti vybraným patogenům dle individuálních rizik pacienta.

‍

‍

_{Autor a spoluautori textu:}

_{Šimerdová, V.1, Beránek, J.2, Hauck, M.3, Škor, O.4}

_{1 Centrum veterinárnej medicíny Sibra, Bratislava, Slovensko}

_{2 Rutland House Referrals, St.Helens, Spojené království}

_{3 North Carolina State University - College of Veterinary Medicine, Raleigh, USA}

<sub>4 Veterinärmedizinische Universität Wien, Vídeň, Rakousko

Literatúra na vyžiadanie u autorov ( simerdova@sibra.sk ), článok vyšiel v odbornom časopise Veterinářství 12/2016 s.901-905</sub>

‍